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免疫球卵白，也被称为抗体，是体液免疫系统的中枢身分。东谈主体免疫系统演化出了五种类型的免疫球卵白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，以应答各类的病原体挑战。在先前的谋划中，肖俊宇西宾团队对IgM和IgA的分子机制进行了真切谋划，讲演了这两种免疫球卵白何如形成多聚体，并揭示了它们黏膜转运的分子机制。此外，还分析了IgM受体分子FcμR、以及包括疟原虫和肺炎链球菌在内的病原体效应卵白何如特异性靶向识别IgM 或IgA。这些谋划为清晰这两种免疫球卵白的功能提供了新的视角【1-5】。

IgE是最晚被发现的免疫球卵白亚型，在抗毒素、抗寄生虫感染方面推崇着抨击作用。同期，IgE 也对包括花粉在内的其他外界物资和自己分子产生反应，导致过敏性疾病的出现，如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹等【6，7】。现在，过敏性疾病已成为发病率增长最快的疾病之一。据猜想，全球特等25%-30%的东谈主口受到这些疾病的影响【8】。而况，过敏性疾病患病率有逐年增长之势，给个东谈主以及社会酿成严严惩事，是抨击的人人健康问题。

FcεRI高抒发于魁梧细胞和嗜碱性细胞，是识别并传导IgE信号、诱发过敏反应的枢纽受体分子【9】。FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ以及形成同源二聚体的FcεRIγ（也称作FcRγ） 构成异源四聚体，其中，FcεRIα识别来自于过敏原–IgE的免疫复合物的信号，FcεRIβ与FcεRIγ/FcRγ则反馈该激活信号，其胞内的免疫受体酪氨酸激活基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif， ITAM）经由Src眷属激酶磷酸化，从而诱发Syk眷属激酶介导的信号级联反应，最终导致效应细胞脱颗粒及过敏反应。FcεRI行为过敏反应的中心分子，是过敏性疾病治愈的枢纽靶点。尽管如斯，对于FcεRI 复合物拼装的机制仍待真切谋划。

2024年8月21日，北京大学、昌平执行室肖俊宇课题组在Nature杂志在线发表了题为Structural insights into the high-affinity IgE receptor FcεRI complex的谋划论文。这项谋划初度揭示了IgE 的Fc 区 (Fcε) 与FcεRI 形成的复合物的冷冻电镜结构，为清晰FcεRI的拼装方式提供了抨击视角。通过生化分析，谋划还斟酌了FcεRIγ/FcRγ与其他Fc受体的互相作用方式。

谋划团队伊始通过重组抒发和内源分离纯化技艺得回了Fcε-FcεRI复合物，并行使冷冻电镜技艺对其进行了分析，得回了举座永别率均为3 Å傍边、存在渺小互异的三种构象。其中，一种构象来显示组抒发的FcεRI样品，其余两种来自内源FcεRI样品。在这些构象中，FcεRI的胞外域有渺小的角度舞动，狠撸撸而跨膜结构域则高度一致。FcεRIα的跨膜螺旋位于跨膜区的中心，与FcRγ同源二聚体形成三螺旋束，进而与FcεRIβ相干。FcεRIβ与 B 细胞名义抗原CD20 同属于四次跨膜卵白（Tetraspan）MS4A眷属成员。与B细胞名义抗原CD20不同，FcεRIβ以单体面貌存在，并通过与CD20二聚体肖似的界面与FcεRIα–FcεRIγ2 三聚体互相作用。在跨膜区胞内侧，不雅察到了胆固醇肖似物分子的电子密度，该分子进一步增强了FcεRIβ与FcεRIα–FcεRIγ2三螺旋束之间的互相作用。

图1. Fcε-FcεRI复合物的结构（Credit: Nature）

尽管率先行为FcεRI 复合物的一个亚基被果断出来，后续谋划发现FcεRIγ亦然IgG受体FcγRI、FcγRIIIA以及IgA受体FcαRI 的枢纽组分并介导相应的免疫应答流程，包括抗体依赖的的细胞毒性作用与归拢作用等；因此，FcεRIγ也被称作Fc receptor gamma chain (FcRγ)。此外，FcεRIγ/FcRγ还或者与多种其他免疫受体相干，包括白细胞受体簇眷属成员中的自然细胞毒性触发受体 1 (NCR1/NKp46)、血小板胶原受体糖卵白 VI (GPVI) 等，参与各类复杂的免疫反应。另外，FcεRIγ/FcRγ与TCR复合物的信号传导分子CD3ζ高度同源，且在一些特应要求下，或者替代CD3ζ拼装形成非典型的TCR复合物。

图2. FcRγ相干不同的免疫受体从而介导各类免疫反应（Credit: Nature）

为了真切探究FcεRIγ/FcRγ与其他Fc受体的拼装机制，谋划团队基于领路的结构，构建并筛选了两个FcεRIγ/FcRγ突变体，这些突变体或者碎裂与FcεRIα的互相作用。生化考证标明，这些突变体或者影响FcεRIα的糖基化水和煦细胞名义抒发，进而权贵影响IgE介导的脱颗粒功能。此外，谋划还发现，这些突变体碎裂了与FcγRIIIA的互相作用，并影响了其跨膜转运，但对于FcαRI，其中一个突变体仅渺小减轻了互相作用，且其跨膜转运不依赖于FcεRIγ/FcRγ。这些效果标明，FcεRIγ/FcRγ与FcγRIIIA的互相作用可能与FcεRIα相通，但与FcαRI的互相作用则有所不同。进一步分析标明，FcαRI在其跨膜区域内具有一个特征性的精氨酸，FcεRIγ/FcRγ可能通过Asp29与之互相作用，肖似于TCR复合物中TCRα-Arg253与CD3ζ-Asp36的互相作用方式。

总之，这项谋划增进了对FcεRI拼装和功能的清晰，也为其他行使FcεRIγ/FcRγ亚基传导信号的免疫受体提供了参考。

参考文件

1 Li， Y. et al. Structural insights into immunoglobulin M. Science 367， 1014-1017， doi:10.1126/science.aaz5425 (2020).

2 Li， Y. et al. Immunoglobulin M perception by FcmuR. Nature 615， 907-912， doi:10.1038/s41586-023-05835-w (2023).

3 Ji， C. et al. Plasmodium falciparum has evolved multiple mechanisms to hijack human immunoglobulin M. Nat Commun 14， 2650， doi:10.1038/s41467-023-38320-z (2023).

4 Wang， Y. et al. Structural insights into secretory immunoglobulin A and its interaction with a pneumococcal adhesin. Cell Res 30， 602-609， doi:10.1038/s41422-020-0336-3 (2020).

5 Wang， Y. & Xiao， J. Recent advances in the molecular understanding of immunoglobulin A. FEBS J， doi:10.1111/febs.17089 (2024).

6 Galli， S. J. & Tsai， M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med 18， 693-704， doi:10.1038/nm.2755 (2012).

7 Gould， H. J. & Sutton， B. J. IgE in allergy and asthma today. Nat Rev Immunol 8， 205-217， doi:10.1038/nri2273 (2008).

8 Tanno， L. K. et al. Global implementation of the world health organization's International Classification of Diseases (ICD)-11: The allergic and hypersensitivity conditions model. Allergy 75， 2206-2218， doi:10.1111/all.14468 (2020).

9 Kinet， J. P. The high-affinity IgE receptor (Fc epsilon RI): from physiology to pathology. Annu Rev Immunol 17， 931-972， doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.931 (1999).

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07864-5

责编|探索君

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